اگرچه به عنوان اجزاء اصلی ای ال اس طبقه‌بندی نمی‌شود، ولی بیماران درد شدیدی احساس می‌کنند. علت اصلی درد بی‌حرکتی است. پزشک باید سریعاً منشأ درد را پیدا و درمان کند. درمان غیردارویی شامل گرما، سرما،ماساژ، موبلیزاسیون بافت نرم و مفاصل، تحرک مفاصل  می‌باشد.

درمان دارویی: اگر درد موضعی باشد می‌توان با درمان موضعی مثل چسب لیدوکاتین و پمادهای ضد درد شروع کرد. در صورت وجود درد عمومی به خصوص اگر بیمار دچار آرتریت و تنوسینویت باشد درمان با استامینوفن و داروهای ضد التهابی غیر استروییدی صورت می‌گیرد. درمان ترکیبی این دو دارو اثر بخشی بهتری دارد. در صورت وجود دردهای نوروپاتیک داروهای سه حلقه ای ضد افسردگی و ضد تشنج‌هایی مثل گاباپنتین و پره گابالین مؤثرند.

داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای آبریزش دهان (سیالوره) و چهره سودو بولبار را بهبود می‌بخشد.

گاباپنتین دارای خصوصیات ضد اسپاستیسیتی بوده و دیس آتونومی  را نیز بهتر می‌کند. دردهای مقاوم با داروهای مخدر درمان می‌شود در مراحل نهایی بیماری ترس از اعتیاد وجود ندارد. مورفین خوراکی و زیر زبانی در مراحل انتهایی بیماری
 مفید است.فرم تزریقی نباید زیاد استفاده شود چون باعث تحلیل عضلانی می‌شود.

فنتانیل و چسب مورفین باعث مقادیر نامتناسب سطح دارو در بدن می شوند به خصوص اگر تعریق بیمار شدید باشد. عوارض، افت عملکرد تنفسی و یبوست است که در فاز انتهایی بیماری که درد شدیدی دارند قابل پذیرش است.